科興制藥：GB18項目瞄準(zhǔn)GDF-15靶點 腫瘤惡病質(zhì)研發(fā)獲關(guān)注

科興制藥（688136.SH）在12月11日舉行的投資者調(diào)研活動中表示，公司聚焦重點疾病領(lǐng)域，持續(xù)立項開發(fā)抗體類創(chuàng)新藥物，推動在研產(chǎn)品管線的優(yōu)化，利用 AI、計算機(jī)輔助藥物設(shè)計（CADD）等數(shù)字化手段，高效優(yōu)化藥物創(chuàng)新、分子發(fā)現(xiàn)路徑，獲得了多個優(yōu)秀的 PCC 分子，整體成藥性高、安全性高。其中，GB18項目（靶點：GDF15）用于腫瘤惡病質(zhì)的治療。

公開資料顯示，目前，全球范圍內(nèi)針對GDF-15靶點的單抗藥物，已進(jìn)入臨床試驗階段的管線屈指可數(shù)，進(jìn)展較快的有輝瑞Ponsegromab、德國CatalYm的Visugromab等。國內(nèi)已知GDF-15靶點的在研藥物，包括科興制藥GB18項目和云南白藥引進(jìn)康源博創(chuàng)的KA-1641項目等。截至目前，全球尚未有GDF-15靶點的藥物獲得批準(zhǔn)用于腫瘤惡病質(zhì)的專項治療。

瞄準(zhǔn)新藍(lán)海 市場潛力巨大

生長分化因子15（GDF-15）是1997年發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)分泌激素，又稱巨噬細(xì)胞抑制性細(xì)胞因子1（MIC-1），是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）超家族的一員。其受體是膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）家族受體α樣（GFRAL）蛋白，受體活化可導(dǎo)致食物攝入減少和體重減輕。當(dāng)GDF15與GFRAL結(jié)合后，RET會發(fā)生自磷酸化并導(dǎo)致下游PI3K-AKT、PLC-PKC等信號通路被激活，從而調(diào)節(jié)眾多生理過程，如影響食物攝入、導(dǎo)致體重減輕等。業(yè)內(nèi)人士表示，在腫瘤惡病質(zhì)中，GDF-15的表達(dá)水平顯著升高，與腫瘤進(jìn)展和惡病質(zhì)程度密切相關(guān)。因此，靶向GDF-15的藥物研發(fā)成為解決腫瘤惡病質(zhì)這一臨床難題的新方向。

中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專業(yè)委員會制訂的《腫瘤惡液質(zhì)臨床診斷與治療指南（2020版）》中提到，腫瘤惡病質(zhì)(cancer cachexia)發(fā)病率高,是各種晚期惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一，其以骨骼、內(nèi)臟的肌肉消耗為特征，伴有食欲減退、厭食、飽脹感、體質(zhì)量下降、肌肉萎縮、乏力、貧血、水腫、低蛋白血癥等多種臨床表現(xiàn)。有報道顯示，60%至80%的腫瘤患者可能出現(xiàn)惡病質(zhì)，約20%的腫瘤患者死于腫瘤惡病質(zhì)。

據(jù)市場研究機(jī)構(gòu)Mordor Intelligence預(yù)測，腫瘤惡病質(zhì)市場規(guī)模預(yù)計到2024年為27.2億美元，預(yù)計到2029年將達(dá)到33.4億美元，在預(yù)測期內(nèi)（2024年至2029年）復(fù)合年增長率為4.19%。而全球癌癥負(fù)擔(dān)的加重也提高了癌癥患者對于腫瘤惡病質(zhì)的患病率，其特征是全身炎癥、蛋白質(zhì)和能量負(fù)平衡以及去脂體重的非自愿損失。癌癥患者的意外體重減輕和厭食（食欲不振）與體能狀態(tài)下降、對治療的反應(yīng)和耐受性降低、生存率降低以及生活質(zhì)量降低有關(guān)。

布局全球創(chuàng)新藥 科創(chuàng)本色漸顯

科興制藥2023年年報顯示，公司在腫瘤惡病質(zhì)領(lǐng)域已布局GB18項目，與輝瑞的Ponsegromab靶點和適應(yīng)癥相同。

據(jù)悉，輝瑞研發(fā)的GDF-15單抗Ponsegromab，旨在通過阻斷GDF-15與GFRAL受體結(jié)合，從而治療惡病質(zhì)。2024年9月14日，在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）年會上，輝瑞公布Ponsegromab在臨床II期研究中的積極結(jié)果。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，接受不同劑量（100mg、200mg、400mg）的患者體重均有顯著增長，最高劑量組患者體重平均增長5.6%。Ponsegromab 200mg組患者報告食欲未下降的比例較高；Ponsegromab 100mg和400mg組患者在12周時報告食欲較基線改善，F(xiàn)AACT-ACS評分分別提高4.12和4.5077。Ponsegromab組惡心嘔吐發(fā)生率較低。

德國CatalYm公司研發(fā)的Visugromab是一款人源化單克隆抗體，旨在中和腫瘤產(chǎn)生的GDF-15，以增強(qiáng)免疫細(xì)胞對腫瘤的浸潤，改善腫瘤殺傷作用。據(jù)最新發(fā)布于《自然》的論文：Visugromab（CTL-002）臨床I/IIa期研究顯示，其與PD-1抑制劑（納武利尤單抗）聯(lián)合使用，可使一部分已對PD-1/L1抑制劑耐藥的患者實現(xiàn)緩解。對接受過免疫治療等多輪系統(tǒng)性治療的非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）和肝細(xì)胞癌（HCC）患者，兩者聯(lián)合方案治療的客觀緩解率（ORR）均在20%左右，且均有患者實現(xiàn)完全緩解。

科興制藥GB18項目（靶點：GDF15）用于腫瘤惡病質(zhì)的治療，采用獨特的納米抗體結(jié)構(gòu)，藥效和穩(wěn)定性好，表達(dá)量（10.0g/L）達(dá)到國內(nèi)先進(jìn)水平，成本較低，并完成了國際專利布局。

據(jù)公司介紹，該項目計劃于2025年上半年提交IND臨床試驗申請。若順利獲批臨床，科興將有望進(jìn)入GDF-15靶點腫瘤惡病質(zhì)治療藥物的研發(fā)第一梯隊。

臨床前數(shù)據(jù)優(yōu)異 有望成為“Best-In-Class”

近年，科興制藥在研發(fā)創(chuàng)新方面投入大量資源，構(gòu)建了多個前沿技術(shù)平臺，包括KX-FUSION蛋白技術(shù)平臺、KX-BODY抗體技術(shù)平臺等，為GB18的研發(fā)提供了強(qiáng)大的技術(shù)支持。從其目前公開的管線布局來看，公司正在向創(chuàng)新型新藥企業(yè)全面轉(zhuǎn)型。

據(jù)介紹，GB18采用納米抗體結(jié)構(gòu)，與傳統(tǒng)抗體相比，納米抗體（Nbs）具有體積小、穩(wěn)定性好、溶解性好、抗原結(jié)合親和力高、組織滲透性好、生產(chǎn)成本低等特點，是開發(fā)下一代生物藥的合適基石?？婆d制藥10月在知名國際學(xué)術(shù)期刊《mAbs》發(fā)布的《GB18-06, a nanobody targeting GDF15, effectively alleviates weight loss and restores physical function in cachexia models》顯示，其在研究中對Fc融合的抗GDF-15納米抗體（GB18-06）體外和體內(nèi)活性進(jìn)行了評估。結(jié)果表明，GB18顯著阻斷了人、猴、小鼠不同種屬的GDF15與其GFRAL受體的結(jié)合（圖1），并通過皮下植入HT-1080（人纖維肉瘤）、Renca（小鼠腎腫瘤）或MC38（小鼠結(jié)腸癌）癌細(xì)胞，在三種不同CC小鼠模型中測試GB18-06對體重減輕和肌肉萎縮的效用。在小鼠的體重平均下降5%時開始給予GB18-06治療，治療后逐漸恢復(fù)到三種腫瘤模型（即HT-1080）的基線水平（圖2），表明GB18-06在癌癥模型中對惡病質(zhì)引起的體重減輕能有效緩解。可見，GB18有可能成為治療惡病質(zhì)的理想治療藥物。

（圖1：ELISA檢測GB18對hGDF15、cGDF15及mGDF15與其受體的阻斷活性）

（圖2：GB18緩解CC小鼠模型的體重減輕）

分析人士指出，GB18項目的研發(fā)，不僅標(biāo)志著科興制藥在腫瘤治療領(lǐng)域的突破，強(qiáng)化了自身市場競爭力，也有望為其在創(chuàng)新藥研發(fā)領(lǐng)域樹立新的里程碑，為公司長遠(yuǎn)發(fā)展注入新的動力。

科興制藥表示，未來公司將繼續(xù)堅持“創(chuàng)新+國際化”的發(fā)展戰(zhàn)略，聚焦重點疾病領(lǐng)域研發(fā)的同時，積極拓展海外市場，推動創(chuàng)新藥的國際化進(jìn)程，成為高品質(zhì)生物藥領(lǐng)導(dǎo)者。（叢曦）